HEREDITÁRNÍ ONKOLOGICKÉ SYNDROMY

Tento charakter vykazuje asi 10–15 % nádorů. Dodnes bylo popsáno více než 200 hereditárních nádorových syndromů. Hereditární nádory vznikají nejčastěji na podkladě zděděné zárodečné mutace tumor-supresorových či DNA-reparačních genů. Tyto mutace jsou proto výrazným rizikovým faktorem pro vznik onkologického onemocnění. Pokud se v osobní a v rodinné anamnéze typicky objevuje jeden určitý typ nádoru častěji, pomýšlíme zpravidla na určitý nádorový syndrom. V takovém případě se také onemocnění rozvíjí v mladším věku než u podobných typů sporadických nádorů. Nádory mají také častěji multifokální či bilaterální charakter, případně může dojít k rozvoji více primárních nádorů v různých orgánech.

Mezi testované hereditární onkologické syndromy patří:
• hereditární karcinom prsu a vaječníků (HBOC)
• hereditární karcinom prostaty
• hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC – Lynchův syndrom)
• Li-Fraumeniho syndrom (LFS)
• familiární adenomatózní polypóza (FAP)
• Peutz-Jeghersův syndrom (PJS)
• Cowdenův syndrom
• hereditární difuzní karcinom žaludku (HDGC)
• syndrom familiárního melanomu (FAMMM)
• Von Hippel-Lindauův syndrom (VHL)
• hereditární leiomyomatóza a renální karcinom (HLRCC)/mnohočetná kožní a děložní leiomyomatóza (MCUL)
• familiární medulární karcinom štítné žlázy (MEN2)/Hischprungova nemoc
• ataxia teleangiectasia, familiární karcinom prsu
• Gorlinův syndrom

Metoda masivně paralelního sekvenování umožňuje efektivnější (rychlejší a ekonomičtější) genetickou diagnostiku v oblasti klinické genetiky, a to zejména v porovnání s doposud používanou Sangerovou metodou. Pomocí sekvenování nové generace mohou být identifikovány nové genetické změny, tj. DNA predispozice, které přispívají ke vzniku závažných onemocnění, resp. k onkogenezi, nádorové progresi i metastazování. Tato technologie dnes umožňuje standardně testovat určitou skupinu genů v tzv. panelu genů. Mutace těchto genů jsou asociovány s dědičnými nádorovými onemocněními a syndromy (např. nádory prsu, vaječníku, vejcovodu a dělohy, gastrointestinálního traktu, kůže, ledvin, pankreatu, různé druhy leukemií). Vybrané geny testujeme metodou digitální MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification), která analyzuje genomické delece/duplikace celých exonů analyzovaných genů.

Tímto přístupem získáváme komplexnější výsledek pro pacienta, jsme schopni identifikovat konkrétní hereditární nádorový syndrom a můžeme tak poskytnout pokrevním příbuzným pacienta prediktivní vyšetření prokázané kauzální mutace v některém z rizikových genů. Nositelům mutace je doporučeno adekvátní preventivní sledování, čímž je případně vzniklé nádorové onemocnění včas odhaleno a snadněji vyléčeno. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracování preventivní a léčebné strategie. Uvedený panel genů je možné vyšetřovat u osob po dosažení zletilosti.

Gen, specifikace: Geny vyšetřované metodou NGS: APC, ATM, ATR, ATRIP, BAP1, BARD1, BLM, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CTNNA1, CYLD, DDX41, DICER1, EPCAM, ERCC2, ERCC3, EXO1, FAM175A/ABRAXAS1, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FACNM, FH, FLCN, GATA2, GREM1, HNF1B, HOXB13, CHEK2, KIT, LZTR1, MAP3K1, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLH3, MRE11, MSH2, MSH6, MUC1, MUTYH, NBN, NF1, NF2, NTHL1, PALB2, PMS2, POLD1, POLE, PRKAR1A, PTEN, PTCH1, RAD50, RAD51C, RAD51D, RB1, RECQL, RECQL4, RECQL5, REN, RET, SAMHD1, SCG5, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SLX4, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, STK11, SUFU, TERT, TGFBR1, TGFBR2, TMEM127, TP53, UNC13D, VHL, WRN, WT1. Geny vyšetřované metodou digitální MLPA analýza – APC, ATM, BAP1, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN2A, EPCAM (exon 7-9), CHEK2, SCG5/GREM1 (intron 2 SCG5 až upstream oblast GREM1; duplikace 15q13.3), MITF (c.952G>A), MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2,
POLE (c.1270C>G), PTEN, RAD51C, RAD51D, SMAD4, STK11, TP53

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Onkopanel CZECANCA KAPA HyperCap DS Hereditary Cancer Research Panel 1.22 (Roche), kde jsou sekvenovány všechny exony genů AIP; ALK; APC; APEX1; ATM; ATMIN; ATR; ATRIP; AURKA; AXIN1; BABAM1; BAP1; BARD1; BLM; BMPR1A; BRAP; BRCA1; BRCA2; BRCC3; BRE; BRIP1; BUB1B; C11orf30; C19orf40; casp8; CCND1; CDC73; CDH1; CDK4; CDKN1B; CDKN1C; CDKN2A; CEBPA; CEP57; CLSPN; CSNK1D; CSNK1E; CWF19L2; CYLD; DCLRE1C; DDB2; DHFR; DICER1; DIS3L2; DMBT1; DMC1; DNAJC21; DPYD; EGFR; EPCAM; EPHX1; ERCC1; ERCC2; ERCC3; ERCC4; ERCC5; ERCC6; ESR1; ESR2; EXO1; EXT1; EXT2; EYA2; EZH2; FAM175A; FAM175B; FAN1; FANCA; FANCB; FANCC; FANCD2; FANCE; FANCF; FANCG; FANCI; FANCL; FANCM; FBXW7; FH; FLCN; GADD45A; GATA2; GPC3; GRB7; HELQ; HNF1A; HOXB13; HRAS; HUS1; CHEK1; CHEK2; KAT5; KCNJ5; KIT; LIG1; LIG3; LIG4; LMO1; LRIG1; MAX; MCPH1; MDC1; MDM2; MDM4; MEN1; MET; MGMT; MLH1; MLH3; MMP8; MPL; MRE11A; MSH2; MSH3; MSH5; MSH6; MSR1; MUS81; MUTYH; NAT1; NBN; NCAM1; NELFB; NF1; NF2; NFKBIZ; NHEJ1; NSD1; OGG1; PALB2; PARP1; PCNA; PHB; PHOX2B; PIK3CG; PLA2G2A; PMS1; PMS2; POLB; POLD1; POLE; PPM1D; PREX2; PRF1; PRKAR1A; PRKDC; PTEN; PTCH1; PTTG2; RAD1; RAD17; RAD18; RAD23B; RAD50; RAD51; RAD51AP1; RAD51B; RAD51C; RAD51D; RAD52; RAD54B; RAD54L; RAD9A; RB1; RBBP8; RECQL; RECQL4; RECQL5; RET; RFC1; RFC2; RFC4; RHBDF2; RNF146; RNF168; RNF8; RPA1; RUNX1; SBDS; SDHA; SDHAF2; SDHB; SDHC; SDHD; SETBP1; SETX; SHPRH; SLX4; SMAD4; SMARCA4; SMARCB1; SMARCE1; STK11; SUFU; TCL1A; TELO2; TERF2; TERT; TLR2; TLR4; TMEM127; TOPBP1; TP53; TP53BP1; TSC1; TSC2; TSHR; UBE2A; UBE2B; UBE2I; UBE2V2; UBE4B; UIMC1; VHL; WRN; WT1; XPA; XPC; XRCC1; XRCC2; XRCC3; XRCC4; XRCC5; XRCC6; ZNF350; ZNF365. 

Metodou digitální MLPA jsou vyšetřeny geny: 

APC, ATM, BAP1, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN2A, EPCAM (exon 7-9), CHEK2, SCG5/GREM1 (intron 2 SCG5 až upstream oblast GREM1; duplikace 15q13.3), MITF (c.952G>A), MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2, POLE (c.1270C>G), PTEN, RAD51C, RAD51D, SMAD4, STK11, TP53. 

Molekulárně genetické vyšetření probíhá pomocí techniky masivního paralelního sekvenování na přístroji NextSeq, CNV analýzou a metodou digitální MLPAF. Laboratorní molekulárně genetické vyšetření na onkopanelu probíhá v jednom kroku pro nejčastější dědičné nádorové syndromy. Je tedy komplexnější a lze tak zachytit rizikové mutace v genech, kde bychom je případně podle skladby a typu nádorových onemocnění v rodině nečekali. Z výše uvedeného vyplývá, že příčinou zvýšeného rizika pro karcinom prsu a ovaria (a jiná nádorová onemocnění) nemusí být pouze mutace známých genů BRCA1 a BRCA2. Z tohoto důvodu také kritéria pro indikaci k panelovému genetickému testování jsou dnes vnímána jinak a lze říci, že jsou více propojena. 

Naše laboratoř GHC Genetics je akreditována dle ČSN ISO 15189:2013.

Vyšetření nádorového onemocnění je prováděno pomocí metody masivně paralelního sekvenování (next generation sequencing) s využitím panelu CZECANCA. Tato metoda je v naší laboratoři akreditována a pravidelně se účastníme mezinárodní mezilaboratorní kontroly. Pro analýzu dat používáme CE-IVD software a vlastní bioinformatické postupy.

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Kromě majoritních predispozičních genů BRCA1 a BRCA2 (BReast Cancer Associated) je v poslední době studována také úloha genu PALB2 (Partner And Localizer of BRCA2), který byl stanoven jako další kandidátní gen pro genetické testování pacientů s hereditárním karcinomem. prsu v České republice. Dále se sleduje také gen CHEK2 (CHEckpoint Kinase 2), který se řadí mezi tzv. geny s nízkou penetrancí. Mutace v uvedených genech způsobují zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu a vaječníku, v menší
míře i jiných nádorových onemocnění (karcinom slinivky, prostaty, CRC, karcinom žaludku, melanom) typických pro HBOC syndrom. Celoživotní riziko u nositelek mutací obou BRCA genů se pohybuje mezi 40 a 85 %. Co se týká karcinomu ovaria, dosahuje kumulativní riziko 39–65 % pro mutaci v genu BRCA1 a 1–37 % v genu BRCA2. Mužští nositelé mutace genu BRCA1 mají celoživotní riziko karcinomu prsu cca 1,2 %, nositelé mutace genu BRCA2 mají toto riziko cca 8 %. U rizikových osob je doporučována genetická konzultace k zajištění molekulárně genetického vyšetření celé kódující sekvence BRCA1,2 genů. Test je určen nejen ženám, ale i mužům s rizikovou osobní nebo rodinnou anamnézou, kteří pro toto vyšetření splňují diagnostická klinická kritéria. Vyšetření je možné provést až po dosažení zletilosti (18 let).

INDIKAČNÍ KRITÉRIA 

Sporadické formy: 

• Karcinom (rakovina) vaječníků, vejcovodů a primární peritoneální karcinom bez ohledu na věk.
• TNBC nebo medulární karcinom prsu do 60 let. 
• Jednostranný karcinom prsu u ženy do 45 let (do 50 let pokud není vůbec známá rodinná anamnéza).  
• Samostatné primární karcinomy prsu, první do 50 let nebo oba do 60 let (bilaterální nebo ipsilaterální, synchronní nebo metachronní).
• Duplicita karcinomu prsu a pankreatu v jakémkoliv věku.
• Muž s karcinomem prsu v jakémkoliv věku. 

Familiární výskyt: 

• Rodinná anamnéza s karcinomy ovarií (vaječníků)/vejcovodů/peritonea. 
• Alespoň tři příbuzní s karcinomem prsu v jakémkoliv věku. 
• Dva příbuzní:  2 příbuzné ženy s karcinomem prsu, alespoň jedna pod 50 let, nebo obě do 60 let.
• Pacientka s karcinomem prsu  v jakémkoliv věku s přímým příbuzným s nádorem ovarii, TNBC/medulárním karcinomem prsu, karcinomem pankeratu, karcinomem prsu u muže, high-grade nebo primárně metastatickým karcinomem pankreatu. 

Indikace k testování pro nádory prostaty: 

• Výskyt ≥ 2 případů karcinomu prostaty v osobní nebo rodinné anamnéze, u jednoho alespoň ve věku ≤ 55 let.
• ≥ 3 případů karcinomu prostaty u blízkých příbuzných, úmrtí v důsledku karcinomu prostaty. 
• Karcinom prostaty (Gleason score ≥ 7) nebo primárně metastatický karcinom prostaty a ≥ 1 případ karcinomu prsu, ovarii, endometria, karcinomu střeva nebo žaludku, karcinomu ledviny, maligního melanomu, karcinomu pankreatu, močového měchýře, žlučníku. 

Pokud máte v osobní a/nebo rodinné anamnéze jiná nádorová onemocnění (karcinom tlustého nebo tenkého střeva, dělohy, ledvin a další), může být genetická analýza po posouzení rizik klinickým genetikem také hrazena ze zdravotního pojištění.

Gen, specifikace: Geny BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, STK11, CDH1, a PTEN Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel   

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Nejčastěji jde o geny BRCA2, BRCA1 a HOXB13, zvýšené riziko vykazují také nositelé mutací v genech CHEK2 a ATM. Hereditární karcinom prostaty je definován jako postižení tří nebo více příbuzných nebo alespoň dvou příbuzných, u nichž onemocnění propuklo před 55. rokem života. Mutace v genu CHEK2 jsou klasifikovány jako středně rizikové alely pro d ědičnou predispozici pro karcinom prostaty (prsu a ovarií u žen), případně štítné žlázy a ledvin. Zejména mutace c.251G> A (p.G84E) genu HOXB13 je spojována se zvýšeným rizikem rakoviny prostaty, především v mladším věku. U nositelů mutace HOXB13 genu se riziko karcinomu prostaty pohybuje od 22 do 52 % a jeví se jako nejvyšší u mužů s rodinnou anamnézou rakoviny prostaty (běžné populační riziko pro karcinom prostaty je cca 10 %). Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem nádorové predispozice presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. Indikační kritéria nebyla přesně stanovena, prakticky jsou shodná s kritérii pro molekulárně genetické vyšetření HBOC syndromu. Genetické testování lze doporučit v případě tří nebo více příbuzných nebo alespoň dvou příbuzných, u nichž onemocnění propuklo před 55. rokem života, zejména v kombinaci s karcinomem pankreatu, prsu či ovaria.

Gen, specifikace: Geny BRCA2, BRCA1, CHEK2, HOXB13, ATM Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev, bukální stěr

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Nádory asociované s Lynchovým syndromem se vyznačují ztrátou exprese některého z DNA reparačních proteinů (MMR proteiny: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Více než 90 % HNPCC nádorů vykazuje MSI pozitivitu (instabilita mikrosatelitové DNA) v porovnaní s cca 15 % sporadických kolorektálních nádorů. Vhodným markerem na jejich selekci je vyšetření přítomnosti mutace p.V600E v genu BRAF a/nebo metylace MLH1 promotoru v nádorové tkáni. Lynchův syndrom je asociován s výskytem zárodečných patogenních (kauzálních) mutací postihujících geny MLH1 (41 %), MSH2 (40 %), MSH6 (12 %), EPCAM a minoritně PMS2 (7 %). Nositelé patogenních mutací v uvedených genech mají zvýšené riziko vzniku kolorektálního karcinomu (muži o 36–80 %, ženy o 18–76 %).
Současně mají zvýšené riziko vzniku dalších asociovaných nádorů – endometria (o 20–60 %), vaječníků, žaludku, hepatobiliárního traktu, tenkého střeva, ledvinové pánvičky, mozku a kůže.

INDIKAČNÍ KRITÉRIA

1. Amsterdamská kritéria I
• v rodině jsou alespoň tři pacienti s karcinomem tlustého střeva, jeden z nich je příbuzný prvního stupně ostatních dvou
• jsou postiženy alespoň dvě generace
• alespoň jeden nemocný byl mladší 50 let v době diagnózy
• nádor byl ověřen patologem
• je vyloučena familiární adenomatózní polypóza

2. Amsterdamská kritéria II
• v rodině jsou alespoň tři příbuzní s karcinomem sdruženým s HNPCC (kolorektální karcinom, karcinom endometria, tenkého střeva, ureteru a ledvinové pánvičky), jeden z nich je příbuzný prvního stupně ostatních dvou
• jsou postiženy alespoň dvě generace
• alespoň jeden nemocný byl mladší 50 let v době diagnózy
• nádor byl ověřen patologem
• je vyloučena familiární adenomatózní polypóza

Gen, specifikace: Geny MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

LFS jej edním z nejzávažnějších dědičných nádorových syndromů s vysokým rizikem onemocnění již v dětském věku. Nejčastěji se u dětí vyskytují karcinomy nadledvin, nádory mozku, leukemie, lymfomy a sarkomy. V dospělém věku se objevují jakékoli solidní nádory, nejčastěji nádory prsu, mozku, sarkomy, ale i kožní nádory, nádory zažívacího traktu, plic, gynekologické, hematologické a další. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem patogenní mutace genu TP53 p resymptomatickou d iagnostiku n a úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii.

INDIKACE K VYŠETŘENÍ

Kritéria pro diagnózu Li-Fraumeni syndromu

• proband se sarkomem diagnostikovaným ve věku pod 45 let a současně příbuzný prvního stupně s jakýmkoli nádorem ve věku pod 45 let a současně příbuzný prvního nebo druhého stupně s jakýmkoli nádorem ve věku pod 45 let, sarkomem v jakémkoli věku 

Kritéria podle Chompretové pro diagnózu Li-Fraumeni syndromu

Rodiny splňující alespoň jedno z následujících kritérií:
• proband se sarkomem, mozkovým nádorem, karcinomem prsu nebo adrenokortikálním karcinomem ve věku pod 36 let – s alespoň jedním příbuzným prvního nebo druhého stupně s nádorem typickým pro LFS kromě leukemie (jiným než karcinomem prsu v případě, že karcinomem prsu onemocněla probandka) ve věku pod 46 let, s příbuzným s mnohočetnými primárními nádory v jakémkoli věku
• proband s mnohočetnými primárními nádory, z nichž alespoň dva jsou typické pro LFS (kromě leukemie), tj. sarkom, nádor mozku, karcinom prsu a/nebo adrenokortikální karcinom, přičemž první z nich se vyskytl ve věku pod 36 let, bez ohledu na rodinnou anamnézu
• proband s adrenokortikálním karcinomem bez ohledu na věk a rodinnou anamnézu

Modifikovaná kritéria Chompretové (2008)

• proband s nádorem, který náleží do spektra nádorů sdružených s LFS (sarkom měkkých tkání, osteosarkom, tumor mozku, premenopauzální karcinom prsu, adrenokortikální karcinom, leukemie, bronchoalveolární karcinom plic), ve věku pod 46 let a současně alespoň jeden příbuzný prvního nebo druhého stupně s nádorem typickým pro LFS (kromě karcinomu prsu, pokud proband onemocněl karcinomem prsu) ve věku pod 56 let nebo s mnohočetnými nádory
• nebo proband s mnohočetnými nádory, z nichž dva patří do užšího spektra pro LFS typických nádorů a první z nich vznikl ve věku pod 46 let
• nebo pacient s adrenokortikálním karcinomem nebo pacientka s karcinomem prsu ve věku pod 36 let bez mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2, bez ohledu na rodinnou anamnézu

Birchova kritéria pro diagnózu syndromu Li-Fraumeni-like

• proband s jakýmkoli nádorem dětského věku nebo sarkomem, tumorem mozku nebo adrenálním kortikálním nádorem diagnostikovaným ve věku pod 45 let a současně příbuzný prvního nebo druhého stupně s nádorem typickým pro Li-Fraumeni syndrom (sarkom, karcinom prsu, mozkové nádory, adrenální kortikální nádory nebo leukemie) v jakémkoli věku a současně příbuzný prvního nebo druhého stupně s jakýmkoli nádorem ve věku pod 60 let

Eeles kritéria pro diagnózu syndromu Li-Fraumeni‑like

• dva příbuzní prvního nebo druhého stupně s nádorem typickým pro Li-Fraumeni syndrom v jakémkoli věku

Gen, specifikace: Gen TP53 Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními - onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Familiární adenomatózní polypóza společně s hereditárním nepolypózním kolorektálním karcinomem (HNPCC) patří mezi nejvíce studované formy dědičných kolorektálních karcinomů. Dědičný charakter má přibližně 15–20 % kolorektálních nádorů. Výskyt FAP je v české populaci odhadován na 1 : 5000 až 1 : 7500 jedinců. Frekvence onemocnění je v populaci udržována častými mutacemi de novo, tzn. bez výskytu onemocnění v rodinné anamnéze. Monoalelická mutace genu MUTYH znamená pro svého nositele zvýšené riziko CRC, karcinomu žaludku, jater nebo endometria u žen. Bialelická mutace znamená riziko vzniku familiární adenomatózy (MYH asociované polypózy). V tomto případě jde o autozomálně recesivně dědičné onemocnění s menším výskytem polypů, a to ve vyšším věku než u FAP způsobené mutací v APC genu. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genu APC/MUTYH presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. Prediktivní genetické vyšetření známé kauzální mutace APC genu je možné provést již v dětském věku.

INDIKAČNÍ KRITÉRIA
• všechny formy difuzní střevní adenomatózní polypózy (familiární adenomatózní polypóza, Gardnerův syndrom)

• při podezření na FAP by měli všichni příbuzní prvního stupně podstoupit koloskopii již při klinické diagnostice
(rodiče, sourozenci, děti od 10 do 15 let sigmoideoskopie)

Gen, specifikace: Geny APC, MUTYH Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Gastrointestinální polypy mohou vést k chronickému krvácení a anémii, opakovaným obstrukcím a intususcepcím vyžadujícím opakované laparotomie a resekce střeva. Mutace genu STK11 způsobují zvýšené riziko různých malignit, kumulativní riziko karcinomu do 70 let je 81 %. Kumulativní riziko nádorů GIT je 66 % (tenké střevo, tlusté střevo, jícen, pankreas). Riziko nádorů prsu u žen do 60 let je 32 %. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genu STK11 presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. Pokud je v rodině známa kauzální mutace STK11 genu, lze prediktivní genetické vyšetření nabídnout i v dětském věku. 

INDIKAČNÍ KRITÉRIA PODLE TOMLINSONA A HOULSTONA 

• dva nebo více hamartomatózních polypů v GIT nebo jeden hamartomatózní polyp a pozitivní rodinnou anamnézou PJS nebo jeden hamartomatózní polyp a pigmentace 

Gen, specifikace: Gen STK11 Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel 

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika 

Onemocnění se také může manifestovat formou Lehrmitte-Duclosovy choroby (megalocefalie, epilepsie, dysplastický gangliocytom mozečku). Charakteristické (avšak ne vždy přítomné) jsou kožní a slizniční projevy ve smyslu hamartomatózních lézí včetně papilomů rtů a sliznic, papilomatozní papuly v dutině ústní, trichilemomy, hamartomy prsou a střeva. Onemocnění je spojeno se zvýšeným rizikem nádorových onemocnění, a to zejména karcinomu prsu, nádorů štítné žlázy, méně často nádorů urogenitálního systému, plic, melanomů, retinálních gliomů, kožních nádorů a mozkových nádorů. Celoživotní riziko karcinomu prsu u žen je 25– 50 % s průměrným věkem diagnostiky 38–46 let, byl popsán také karcinom prsu u mužů. Zvýšené je riziko multifokálních i oboustranných nádorů. Celoživotní riziko karcinomu štítné žlázy je asi 10 %, histologicky jde obvykle o folikulární, zřídka papilární a nikdy medulární karcinomy štítné žlázy. Riziko karcinomu endometria je asi 5–10 %. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genu PTEN presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. 

Klinická diagnóza Cowdenova syndromu je stanovena, pokud jedinec splňuje některé z následujících kritérií 

• samotné patognomonické mukokutánní léze, pokud je 

– šest a více obličejových papul, z nichž tři a více musí být trichilemomy, nebo 

– kožní obličejové papuly a ústní slizniční papilomatóza nebo 

– ústní slizniční papilomatóza a akrální keratóza nebo 

– šest a více palmoplantárních keratózních lézí 

• jedno z následujících: 

– dvě a více velkých kritérií 

– jedno velké a minimálně tři malá kritéria 

– minimálně čtyři malá kritéria 

• v rodinách, kde jeden člen splňuje výše uvedená diagnostická kritéria pro Cowdenův syndrom, se u ostatních příbuzných uvažuje o tomto syndromu, pokud splňují některé z následujících kritérií: 

– patognomonická kritéria nebo 

– jakékoli velké kritérium s malými kritérii nebo bez nich nebo 

– dvě malá kritéria nebo 

– anamnéza BRRS (Bannayan-Ruvalcaba-Rileyho syndrom) 

Patognomonická kritéria 

Mukokutánní léze: 

• trichilemomy (v obličeji) 

• akrální keratóza 

• papilomatózní léze 

• slizniční léze 

Velká kritéria
• Lhermitte-Duclos Disease (LDD) – u dospělých definována jako přítomnost dysplastického gangliocytomu
mozečku
• karcinom prsu
• karcinom štítné žlázy (non‑medulární)
• makrocefalie (obvod hlavy nad 97. percentilem)
• karcinom endometria
Malá kritéria
• další léze štítné žlázy (např. adenomy, difuzní uzlová struma)
• mentální retardace (IQ méně než 75)
• hamartomatózní intestinalní polypy
• fibrocystické onemocnění prsu
• lipomy
• fibromy
• tumory genitourinárního traktu (především karcinom ledvin)
• malformace genitourinárního traktu
• fibroidy dělohy

Gen, specifikace: Gen PTEN Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel 

Typ vyšetřovaného materiálu: krev 

Indikující odbornosti: lékařská genetika 

Hereditární difuzní karcinom žaludku (HDGC) je charakterizován pozdní diagnózou a špatnou prognózou. Průměrný věk manifestace HDGC je 38 let s rozpětím 14–69 let. Odhadované celoživotní riziko rozvoje karcinomu žaludku do 80 let je u mužů 67 %, u žen 83 %. Mnoho rodin s HDGC má prokázanou germinální mutaci v genu pro E-cadherin (CDH1). Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genu CDH1 presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii.

INDIKAČNÍ KRITÉRIA
• dva případy karcinomu žaludku v rodině, alespoň u jednoho z nich difuzní typ karcinomu žaludku, dg. před 50. rokem života
• tři potvrzené případy difuzního karcinomu žaludku u prvostupňových nebo druhostupňových příbuzných bez ohledu na věk
• solitární případ v rodině jedince se zjištěným difuzním karcinomem žaludku do 40 let
• osobní nebo rodinná anamnéza difuzního typu karcinomu žaludku a lobulárního karcinomu prsu, jeden z nich dg. do 50 let

Gen, specifikace: Gen CDH1 Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními - onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Současně je nalézána mutace v tomto genu u 0,2–2 % sporadických melanomů. Přibližně u 1 % hereditárních melanomů se nalézá zárodečná mutace v cyklin dependentní kináze kódované genem CDK4. Tyto mutace narušují regulaci ústřední dráhy buněčného cyklu. Zbývajících cca 60 % tvoří alterace v neznámých genech. Mutace v genu CDKN2A způsobují v evropské populaci cca 60% celoživotní riziko onemocnění melanomem. U nositelů této mutace je průměrně 53× (30–70×) zvýšené riziko oproti ostatní populaci. Kromě rizika melanomů může být u nositelů mutace zvýšené také riziko nádorů pankreatu na 11–17 %. V některých studiích je uváděno i vyšší riziko nádorů prsu u nositelek mutace. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genech CDKN2A a CDK4 presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. Prediktivní vyšetření je možné provádět i v dětství.

INDIKAČNÍ KRITÉRIA
1. Familiární výskyt
• dva maligní melanomy v rodině u přímých příbuzných prvního a druhého stupně, alespoň jeden diagnostikován pod 50 let
• tři a více maligních melanomů v rodinné linii bez věkové limitace
• výskyt dvou maligních melanomů a nádoru prsu nebo slinivky u přímých příbuzných v linii
2. Sporadický výskyt
• opakovaný výskyt maligního melanomu u pacienta, první dg. ve věku pod 50 let – vícečetná malignita u pacienta
– nádor prsu nebo nádor slinivky a maligní melanom, alespoň jeden dg. pod 50 let2

Gen, specifikace: Geny CDKN2A, CDK4 Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Příčinou vzniku Von Hippel-Lindau syndromu je zárodečná mutace genu zvaného VHL, který kóduje protein, jehož hlavní funkcí je regulace odpovědi na hypoxické stavy organismu. Pokud dojde k mutaci či ztrátě genu VHL, je narušena degradace HIF (Hypoxia Inducible Factor) a jeho prostřednictvím i regulace dalších genů, které ovlivňují procesy vedoucí až k neoplazii. Abnormální či chybějící gen VHL tak může přispívat k vzniku nádorových onemocnění. Další možné mechanismy zahrnují např. narušení normálního průběhu buněčného cyklu či ovlivnění správného uspořádání fibronektinu v extracelulární matrix. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genu VHL presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. Z důvodu možné manifestace onemocnění v dětském věku lze genetické poradenství a testování nabídnout v jakémkoli věku. 

INDIKAČNÍ KRITÉRIA
• hemangioblastom CNS a sítnice nebo
• hemangioblastom CNS nebo sítnice a současně jedno z následujících
– mnohočetné renální, pankreatické nebo jaterní cysty
– feochromocytom
– renální karcinom; nebo
• jednoznačná rodinná anamnéza a současně jedno z následujících
– hemangioblastom CNS nebo sítnice
– mnohočetné renální, pankreatické nebo jaterní cysty
– feochromocytom
– renální karcinom

Gen, specifikace: Gen VHL Metodou NGS na onkopanelu a MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Příčinou jsou zárodečné mutace genu FH pro fumaráthydratázu. K vyhledávání přenašečů zárodečné mutace v genu FH lze využít stanovení aktivity fumaráthydratázy v lymfocytech s následnou mutační analýzou genu FH u jedinců se sníženou aktivitou enzymu. Osoby s touto diagnózou by měly být sledovány s ohledem na výskyt příslušných onemocnění. Léčba renálního karcinomu u tohoto syndromu by měla být radikální s ohledem na jeho agresivní povahu. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s predispozicí v genu FH presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. 

INDIKAČNÍ KRITÉRIA 

1. Familiární formy 

• ojedinělý kožní leiomyom u probanda s rodinnou anamnézou výskytu kožních leiomyomů, leiomyomu/ leiomyosarkomu dělohy a/nebo karcinomu ledviny u příbuzných 1. stupně 

• dva nebo více příbuzných s izolovaným karcinomem ledviny, kdy alespoň v jednom případě jde histologicky o papilární karcinom II. typu, karcinom ze sběrných kanálků nebo tubulopapilární karcinom 

2. Sporadické formy 

• mnohočetné kožní leiomyomy, kdy alespoň jeden byl potvrzen histologicky 

• izolovaný výskyt kožního leiomyomu a současně leiomyomu/leiomyosarkomu dělohy a/nebo karcinomu ledviny u jedné osoby v jakémkoli věku 

• výskyt karcinomu ledviny histologických typů papilárního II. typu, ze sběrných kanálků nebo tubulopapilárního typu 

Gen, specifikace: Gen FH Metodou NGS na onkopanelu a MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel 

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika 

MTC je nádor vycházející z parafolikulárních buněk štítné žlázy a představuje 4–10 % všech nádorů štítné žlázy. Vyskytuje se většinou ve sporadické formě (75 %), méně často ve formě familiární (25 %). Familiární forma se dědí autozomálně dominantně a má tři varianty: familiární MTC (FMTC), mnohočetnou endokrinní neoplazii typu 2A (MEN 2A) a mnohočetnou endokrinní neoplazii typu 2B (MEN 2B). Mnohočetná endokrinní neoplazie typu 2A (MEN 2A) zahrnuje 15–23 % všech MTC rodin. U více než 50 % pacientů se současně vyskytuje také feochromocytom a u 15–30 % primární hyperparatyreóza, onemocnění se plně manifestuje mezi 25. a 35. rokem života. MEN 2A je spojován nejčastěji s mutacemi v 10. a 11. exonu. MEN 2B je nejméně častá, ale zato nejagresivnější forma MTC. Zahrnuje přibližně 1 % všech MTC rodin a k plné manifestaci onemocnění dochází mezi 10. a 20. rokem života. U 50 % těchto pacientů se vyskytuje feochromocytom, vzácně hyperparatyreóza. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genu RET presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii.

INDIKAČNÍ KRITÉRIA
Všichni pacienti s patologicky ověřeným MTC (i sporadickým MTC) by měli být geneticky vyšetřeni na přítomnost zárodečné mutace genu RET, cíleně pak i příbuzné osoby v riziku onemocnění. Screening RET proto-onkogenu by měl být proveden také u všech jedinců s průkazem feochromocytomu (může jít o první projev MEN 2A) a u pacientů s Hirschsprungovou chorobou, u kterých je zvýšené riziko MTC.

Gen, specifikace: Gen VHL Metodou NGS na onkopanelu a MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Onemocnění je klinicky charakterizováno mozečkovou ataxií, okulokutánními telangiektáziemi, defekty imunitního systému, zvýšenou citlivostí na účinky ionizujícího záření a výrazným sklonem ke vzniku nádorů, především lymfomů a leukemií. Vznik karcinomu prsu u pacientů s AT je poměrně raritní, na čemž se podílí především významné zkrácení života nositelů bialelických mutací. Vztah mutací ATM ke karcinomu prsu tak vychází z epidemiologických analýz prokazujících mírné, avšak signifikantně zvýšené celoživotní riziko karcinomu prsu u nositelů monoalelické mutace v genu ATM. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genu ATM presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. 

INDIKAČNÍ KRITÉRIA 

Genetické testování ATM genu se doporučuje u osob s klinickým podezřením na ataxia teleangiektasia. 

Gen, specifikace: Gen ATM Metodou NGS na onkopanelu a digitální MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními – onkopanel 

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika 

Postnatálně mohou být přítomny kostní a zubní malformace, případně mentální subnormality. Téměř všichni pacienti s Gorlinovým syndromem v průběhu života onemocní kožním nádorem (nejčastěji bazocelulárním karcinomem), přičemž až 75 % bazocelulárních karcinomů se manifestuje do věku 20 let. V dětském věku se asi u 10 % postižených rozvine nádor zadní jámy lební, nejčastěji meduloblastom. U postižených jsou také často přítomny čelistní cysty a u žen ovariální fibromy. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách s výskytem predispozic v genu PTCH1 presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovanou preventivní a léčebnou strategii. Genetické poradenství a testování lze nabídnout v kterémkoli věku.

INDIKAČNÍ KRITÉRIA
Kritéria pro diagnózu Gorlinova syndromu – musí být splněna dvě velká nebo jedno velké a dvě malá kritéria.
1. Velká kritéria
• mnohočetné (více než dva) bazocelulární karcinomy, alespoň jeden z nich ve věku pod 30 let, nebo více než 10 bazocelulárních névů
• jakékoli odontogenní keratocysty (prokázané histologicky) nebo polyostotické kostní cysty
• palmární nebo plantární jamky (tři nebo více)
• ektopické kalcifikace, lamelární nebo časná (ve věku pod 20 let) kalcifikace falx cerebri
• rodinná anamnéza syndromu bazocelulárního névu
• kongenitální skeletální abnormity: rozštěp, fúze, zakřivení nebo chybění žeber nebo rozštěpené, klínovité nebo fúzované obratle
2. Malá kritéria
• makrocefalie – obvod hlavy nad 97. percentilem s frontální prominencí
• kongenitální malformace: rozštěp rtu a/nebo patra, polydaktylie, hypertelorismus, oční anomálie (katarakta, kolobom, mikroftalmie)
• jiné skeletální abnormity, např. Sprengelova deformita, deformity hrudníku, syndaktylie
• radiologické abnormity, např. přemostění sella turcica, anomálie obratlů
• srdeční nebo ovariální fibrom nebo meduloblastom

Gen, specifikace: Gen PTCH1 Metodou NGS na onkopanelu a MLPA viz Panel genů spojených s dědičnými onkologickými onemocněními
– onkopanel

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika