DALŠÍ HEREDITÁRNÍ CHOROBY

Je to onemocnění multiorgánové, zasaženy jsou plíce, trávicí trakt, pankreas, potní žlázy, mužský reprodukční trakt. Podstatou choroby jsou mutace v genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator gene). Celosvětově bylo dosud popsáno více než 2000 mutací v tomto genu, z nichž nejčastější je mutace F508del. Vyšetřované mutace představují téměř 91 % všech mutací u pacientů s cystickou fibrózou v České republice. V případě, že jsou oba rodiče přenašeči mutace CFTR genu, je riziko onemocnění CF pro jejich budoucí děti 25 %. K zajištění prevence CF u jejich potomků je prováděna prenatální diagnostika (z choriových klků nebo z plodové vody), je možná také diagnostika preimplantační.

Gen, specifikace: Gen CFTR (50 mutací)

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Postižení mají různou míru mentální retardace a bývají u nich popisovány různě závažné poruchy chování jako poruchy učení, autismus a hyperaktivita. Manifestace fenotypu u prepubertálních chlapců je poměrně nespecifická a variabilní, což znesnadňuje klinickou diagnostiku.

Postiženy mohou být také ženy, přibližně polovina nositelek plné mutace má mírnou až střední formu mentální retardace. Syndrom se vyskytuje přibližně s frekvencí 1 : 4000 až 3 : 4000 u mužů a 1 : 8000 u žen. Syndrom fragilního X je způsoben ve většině případů dynamickou mutací – expanzí trinukleotidů CGG nad 200 opakování v 5’ nepřekládané části genu FMR1, lokalizovaném v oblasti Xq27.3. Následná abnormální hypermetylace promotorové oblasti způsobí umlčení exprese genu FMR1. V důsledku mitotické nestability mutace někteří pacienti vykazují somatický mozaicismus (koexistence premutace a plné mutace), což vysvětluje velkou variabilitu klinické manifestace.

U normální formy genu FMR1 kolísá počet opakování (CGG)n mezi 6 a 44 s přerušením 1–3 AGG triplety, přičemž v populaci nejběžnější alely mají 29–30 opakování. Intermediární alely s rozsahem opakování 45–54 tvoří tzv. šedou zónu – nositelé mívají zdravé děti, avšak existuje riziko vzniku alely s plnou mutací v dalších generacích.

Alely s rozsahem 55–200 opakování bez abnormální metylace se označují jako premutace. Nositelé premutace nejsou postiženi mentální retardací, ale premutace způsobuje s nízkou penetrancí dvě zcela rozdílné choroby, presenilní tremor/ataxii (FXTAS) a předčasné ovariální selhání u žen, kterým trpí cca 20 % nositelek premutace. Premutace jsou v průběhu meiózy nebo rané embryogeneze nestabilní, a jestliže jsou přenášeny ženou, hrozí expanze CGG repetice do plné mutace. Oproti tomu premutace přenášené muži jen zcela výjimečně expandují do plné mutace. Riziko vzniku plné mutace se odvíjí od délky mateřské premutace a je u více než 95 % alel s více než 100 opakováními. Nejkratší alela, u které byla popsána expanze v plnou mutaci v jedné generaci, má 59 opakování bez AGG přerušení. Frekvence premutovaných alel v populaci se uvádí 1 : 100–300 u žen a 1 : 250–800 u mužů.

Gen, specifikace: Gen FMR1

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Protein SMN (Survival Motor Neuron) reguluje přežití motorických neuronů a jeho nedostatek způsobuje progresívní proximální svalovou slabost a atrofii. Příčinou SMA je mutace v genu SMN, přičemž u více než 95 % pacientů jde o homozygotní bialelickou deleci exonu 7 v genu SMN1. Přenašeči mají typicky jednu normální a jednu mutovanou kopii a nejeví žádné příznaky. Stanovení počtu kopií genu SMN1 tedy umožňuje odhalit většinu přenašečů SMA před narozením postiženého dítěte. SMN2 je vysoce homologní pseudogen, většina jeho transkriptů v důsledku záměny 840C›T postrádá exon 7. Protein produkovaný tímto genem nestačí k zabránění onemocnění, nicméně dostačuje k modifikaci fenotypu. Stanovení počtu kopií genu SMN2 má význam pro SMA pacienty, protože čím více kopií pacient má, tím jsou příznaky onemocnění mírnější.

Gen, specifikace: Geny SMN1, SMN2 (MLPA)

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Oblast AZF je rozdělena do tří podoblastí: AZFa, AZFb, AZFc. Geny vyskytující se v tomto úseku se účastní procesu spermatogeneze a jsou nezbytné pro mužskou reprodukci. Předpokládá se, že každá podoblast je aktivní v jiné fázi spermatogeneze. Byla vypozorována určitá korelace mezi závažností postižení a lokalizací mikrodelece. Pokud dojde k mikrodeleci v podoblasti AZFb a AZFc, pak její fenotypový projev kolísá od azoospermie k oligozoospermii. Mikrodelece v oblasti AZFa má mnohem závažnější projev, a to úplnou nepřítomnost spermatogonií. Při zjištění mikrodelece je doporučeno využití mikrochirurgického odběru spermií (MESA, TESE) a metody asistované reprodukce ICSI. Vzhledem k tomu, že mikrodelece v oblasti AZF se dědí z otce na syna ve 100 %, je možno při průkazu delece Y chromozomu uvažovat o preimplantační volbě pohlaví. Gen SRY determinuje mužské pohlaví, navozuje produkci testosteronu, který nezbytný pro vývoj varlat a sekundárních mužských pohlavních znaků. Mutace tohoto genu způsobují rozvoj ženského fenotypu (žena 46,XY), který je spojen s gonadální dysgenezí.

Gen, specifikace: Genové oblasti AZFa, AZFb, AZFc, včetně genu SRY

Typ vyšetřovaného materiálu: krev, bukální stěr

Indikující odbornosti: lékařská genetika, 613 gynekologie a porodnictví skup. 1, 603 gynekologie a porodnictví, urologie

Mikrodeleční/mikroduplikační syndromy jsou děděny autozomálně dominantně, avšak převážná část případů vzniká de novo. Genetická heterogenita je častá a odpovědné geny mohou být lokalizovány na různých chromozomech (např. DiGeorgeův syndrom na 22q i 10q). Některé mikrodeleční syndromy mohou být nejen důsledkem delece, ale i bodové mutace (např. Rubinstein-Taybiho syndrom, v 10 % vznikající z mikrodelece a v 90 % z bodové mutace).

Delece často zasahuje větší množství důležitých genů, tzv. syndromy přilehlých genů (contiguous gene syndromes). Test zachytí následující syndromy: mikrodeleční syndrom 1p36 (Slavotinek syndrom), Mikrodeleční syndrom 2p16.1-p15, 2q23.1 microdeleční/mikroduplikační syndrom, Glass syndrom (2q32-q33), mikrodeleční syndrom 3q29, mikroduplikační syndrom 3q29, Wolf-Hirschhorn syndrom (4p16.3), cri-du-chat syndrom (5p15), Sotosův syndrom (5q35.3), Williams-Beuren syndrom (7q11.23), Williams-Beuren duplikační syndrom (7q11.23), Langer-Giedion syndrom (8q24.12-q24.13), Mikrodeleční syndrom 9q22.3, DiGeorgeův syndrom-2 (10p13-p14), Prader-Willi syndrom/Angelmannův syndrom (15q11.2), mikrodeleční syndrom 15q24, Rubinstein-Taybi syndrom (16p13.3), Miller-Dieker syndrom (17p13.3), lissencefalie-1 (17p13.3), Smith-Magenis syndrom (17p11.2), Potocki-Lupski syndrom (17p11.2), NF1 mikrodeleční syndrom (17q11.2), Koolen-de Vries syndrom (17q21.31), mikroduplikační syndrom 17q21.31, DiGeorgeův mikrodeleční syndrom (22q11.21), mikroduplikační syndrom 22q11.2, Phelan-McDermid mikrodeleční syndrom (22q13), Rettův syndrom (Xq28), MECP2 duplikační syndrom (Xq28), změny počtu kopií X chromozomu, sondy pro detekci mikrodelecí chromozomu Y.

Gen, specifikace: MLPA SALSA® MLPA® probemix P245

Typ vyšetřovaného materiálu: periferní krev, choriové klky, plodová voda

Indikující odbornosti: lékařská genetika

V České republice trpí osteoporózou přibližně 7–8 % obyvatel. Osteoporóza má složitou etiologii. Na onemocnění se podílí řada faktorů, např. složení stravy, životní styl a hormonální vlivy, silně se však uplatňuje také genetická složka. V současnosti je popsáno několik polymorfismů, které jsou spojeny s úbytkem kostní tkáně, a tudíž se zvýšeným rizikem osteoporózy. Osteoporóza může dále nastat jako důsledek základního, nejčastěji endokrinologického onemocnění (např. štítné žlázy), při chronických onemocněních jater nebo ledvin, jako důsledek cukrovky nebo při dlouhodobém užívání některých léků (např. kortikoidů). V tomto případě hovoříme o sekundární osteoporóze.

Gen, specifikace: Geny COL1A1, c.104-441G>T; VDR, c.1174+283G>A

Typ vyšetřovaného materiálu: krev, bukální stěr

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Onemocnění vede k selhání ledvin. Typickým nálezem je nález zvětšených ledvin prostoupených cystami. Již ve stadiu normálních renálních funkcí je přítomna hypertenze až u 70 % pacientů. Mezi další renální komplikace patří infekce močových cest, nefrolitiáza, hematurie, krvácení do cyst. ADPKD je systémové onemocnění s častými extrarenálními projevy onemocnění. Nejčastěji jde o cysty v jiných orgánech (játra, případně pankreas, slezina). 

Polycystická choroba ledvin autozomálně recesivního typu (ARPKD) je dědičná a závažná forma polycystického onemocnění ledvin, postihující ledviny a žlučové cesty s odhadovaným výskytem 1 : 20 000 živě narozených dětí. Onemocnění je způsobeno mutacemi genu PKHD1 ( na 6. c hromozomu) a k projevům onemocnění je třeba být nositelem dvou mutací tohoto genu. Nositelé pouze jedné mutace jsou tedy zcela zdraví. 

Gen, specifikace: Geny PKD1, PKD2, PKHD1 

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika 

Chronická pankreatitida je onemocnění, při kterém funkční parenchym žlázy je nahrazován vazivem a postupně dochází k exokrinní i endokrinní pankreatické nedostatečnosti. Na vzniku chronické pankreatitidy se může podílet mnoho faktorů, zásadní roli v etiopatogenezi nemoci však hrají faktory genetické. Genetickou formou chronické pankreatitidy je hereditární pankreatitida, kde dochází k autoaktivací intrapankreatického trypsinogenu, k indukci inflamace a rozvoji chronického zánětu.

Nejčastěji probíhá v podobě rekurentních atak akutní pankreatitidy, rekurentní forma pak přechází do chronického stadia, může dojít k rozvoji sekundárního diabetu. V klinickém obraze jsou různě vyjádřené symptomy od nechutenství a mírných bolestí břicha až po život ohrožující stavy. Představuje významný rizikový faktor pro vznik pankreatického karcinomu.

V souvislosti s hereditární pankreatitidou byla zjištěna asociace mutací v genech PRSS1, PRSS2 a SPINK1. Hereditární pankreatitida je onemocnění autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí a variabilní expresivitou. V případě podezření na hereditární formu chronické pankreatitidy lze provést také molekulárně genetické vyšetření genu CFTR v souvislosti s cystickou fibrózou.

INDIKAČNÍ KLINICKÁ KRITÉRIA
Familiární formy
• alespoň dva přímí příbuzní s akutní rekurentní/chronickou pankreatitidou nejasné etiologie
• alespoň dva přímí příbuzní s akutní rekurentní/chronickou pankreatitidou a karcinomem pankreatu pod 60 let věku
• výskyt známé familiární mutace v genech v souvislosti s hereditární pankreatitidou
Sporadické formy
• akutní rekurentní/chronická pankreatitida v dětském věku
• akutní rekurentní/chronická pankreatitida bez zjevné vyvolávající příčiny s těžkým klinickým průběhem a nálezem kalcifikací/pseudocyst pankreatu ve věku pod 50 let
• karcinom pankreatu na podkladě chronické pankreatitidy ve věku pod 50 let

Gen, specifikace: Geny PRSS1, PRSS2, SPINK1

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Vrozená nesyndromová ztráta sluchu je geneticky značně heterogenní, genů zodpovědných za nesyndromovou ztrátu sluchu jsou popsány již desítky. Dědičnost je nejčastěji autozomálně recesivní a ve více než polovině případů je způsobena zárodečnými mutacemi genu GJB2 (13q12.11). Průkaz dvou patogenních mutací v genu GJB2 vede k molekulárně genetickému potvrzení diagnózy. Četnost zdravých nositelů jedné patogenní mutace v genu GJB2 je až 1 : 31 (celosvětově až 3 % populace). Kromě autozomálně recesivní dědičnosti vykazuje nesyndromová ztráta sluchu rovněž dědičnost autozomálně dominantní, minoritně pak X-vázanou a mitochondriální. Genetické poradenství a testování při podezření na nesyndromovou ztrátu sluchu lze nabídnout v kterémkoli věku.

Gen, specifikace: Gen GJB2

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

V důsledku tohoto dochází k hromadění mědi v různých tkáních těla, zejména v mozku a játrech, a jejich následnému poškození. Klinicky rozlišujeme neurologickou a hepatální formu, nicméně projevy choroby jsou velmi rozmanité. Gen ATP7B leží v oblasti 13q14.3 a je exprimován především v hepatocytech, ledvinách, placentě, mozku, srdci, svalech a pankreatu. Dosud bylo publikováno více než 200 mutací genu ATP7B. Wilsonova choroba je léčitelná (vhodná dieta, penicilaminové a zinkové preparáty). Časně zahájená celoživotní terapie je velmi efektivní a onemocnění má v tomto případě výbornou prognózu. Nerozpoznané onemocnění vede k ireverzibilnímu poškození jater a mozku. Genetické vyšetření je přínosné především u sourozenců pacienta s prokázanou Wilsonovou chorobou a v asymptomatické fázi onemocnění. Nejčastější formou jaterní manifestace je jaterní cirhóza s tendencí k rychlé progresi, proto všechny etiologicky nejasné jaterní cirhózy u osob mladších 45 let by měly být vyšetřeny na možnost Wilsonovy choroby.

Gen, specifikace: Gen ATP7B

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Nemoc se projevuje průjmy, bolestmi břicha, poruchou trávení a vstřebávání (malabsorpcí), celkovými příznaky (únavou, zvýšenou teplotou aj.) a příznaky mimostřevními (bolestmi a záněty kloubů, aftózní stomatitidou, kožními obtížemi). Příčina Crohnovy choroby není dosud přesně známa. Sklon k onemocnění je ovlivněn geneticky a nemoc může být u disponované osoby vyvolána vlivy okolního prostředí (např. dietní chyby, kouření, stres). Rovněž se na rozvoji onemocnění uplatňují faktory imunologické a infekční (vše je předmětem intenzivního výzkumu).

V nedávné době bylo identifikováno několik chromozomových oblastí, které vykazují možnou spojitost s náchylností ke vzniku Crohnovy choroby. Jedním z významných genů, jehož mutace jsou asociovány se zvýšenou pravděpodobností rozvoje Crohnovy choroby, je gen NOD2/CARD15, který se nachází na chromozomu 16q12. Protein kódovaný tímto genem hraje důležitou roli v imunitní odpovědi na bakteriální infekci. Mutace v tomto genu mají za následek změnu funkce proteinu a vedou ve svém důsledku ke ztrátě kontroly organismu nad bakteriální infekcí.

Tři mutace v genu NOD2/CARD15 (c.2104C>T, c.2722G>C, c.3019_3020insC) představují přibližně 82 % mutací vyskytujících se u pacientů s Crohnovou chorobou. Relativní riziko rozvoje Crohnovy choroby je 2–4× vyšší u nositelů jedné mutace (tj. u heterozygotů) a až 17× vyšší u nositelů dvou mutací (tj. u homozygotů nebo složených heterozygotů). Mutace v genu NOD2/CARD15 se vyskytují přibližně u 7–20 % zdravé populace a 30–50 % pacientů s Crohnovou chorobou.

Gen, specifikace: Gen NOD2/CARD15 (c.2104C>T, c.2722G>C, c.3019_3020insC)

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Onemocnění postihuje především kosterní, oční a kardiovaskulární systém. Pacienti s Marfanovým syndromem mají typicky velmi vysokou postavu, dlouhé štíhlé končetiny a prsty (pozitivní tzv. příznak palce a příznak zápěstí), kloubní hypermobilitu a hypotonické svalstvo, deformity hrudníku a dislokaci oční čočky. Tyto pacienty ohrožují především kardiovaskulární komplikace – chlopenní vady a disekce aorty. Molekulárně genetická analýza slouží k potvrzení diagnózy při podezření na Marfanův syndrom a k zavedení komplexní lékařské péče o pacienta.

Gen, specifikace: Gen FBN1

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Mutace v genu DHCR7 vedou tedy ke snížené hladině cholesterolu a zvýšené hladině prekurzorů cholesterolu. Klinický obraz je variabilní s různým stupněm závažnosti. Pacienti s tímto onemocněním mají velmi často růstovou retardaci, postižení intelektu, rozštěp patra, syndaktylie 2. a 3. prstu, mikrocefalii a faciální stigmatizaci, vývojové vady srdce, ledvin a genitálu u chlapců. Hromadění prekurzoru cholesterolu je mimo jiné embryotoxické a může vést i k intrauterinnímu úmrtí plodu. Genetická analýza slouží k potvrzení diagnózy při podezření na tento syndrom.

Gen, specifikace: Gen DHCR7 (vybrané patogenní varianty)

Typ vyšetřovaného materiálu: periferní krev, choriové klky, plodová voda, fetální krev, produkt koncepce (tkáň z abortu)

Indikující odbornosti: lékařská genetika

V rámci diferenciálně diagnostického postupu malého vzrůstu je nutno zvažovat také diagnózy primárně genetické. Jde o skupinu značně heterogenní. K relativně častým genetickým příčinám patří např. Turnerův syndrom u dívek či izolovaná růstová retardace podmíněná mutacemi v genu SHOX, která může být přítomna u obou pohlaví. Porucha růstu bývá dále nespecifickým příznakem celé řady genetických syndromů: chromozomových aberací, mikrodelečních syndromů, syndromů chromozomové instability, kostních dysplazií a dalších.

Gen, specifikace: Gen SHOX

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika

Tato technologie dnes umožňuje standardně testovat určitou skupinu genů v tzv. panelu genů, jejichž poruchy jsou asociované s dědičnými onemocněními člověka (např. vzácné poruchy jako osteogenesis imperfecta, recesivní formy, enchondromatosis, Ollier type, surfactant dysfunction, COFS syndrome, dědičná onkologická onemocnění, metabolické poruchy a další). Tímto přístupem získáme komplexnější výsledek pro pacienta a můžeme mu tak poskytnut adekvátní péči s cílem zvýšení kvality života. Znalost molekulárně genetické podstaty onemocnění umožňuje v rodinách presymptomatickou diagnostiku na úrovni DNA a na jejím podkladě vypracovat preventivní a léčebnou strategii.

Co je klinický exom
Klinický exom je dostupný panel více než 4500 genů. Geny byly vybrány odborníky na základě informací z odborných databází HGMD, OMIM a ClinVar.
Komu je klinický exom určen
Pro diagnostiku vzácných dědičných onemocnění nebo onemocnění s výrazně heterogenní genetickou složkou.
Podmínky vyšetření
Vyšetření klinickým exomem je provedeno pouze po konzultaci s klinickým genetikem.

Gen, specifikace: 4504 vybraných genů

Typ vyšetřovaného materiálu: krev

Indikující odbornosti: lékařská genetika